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来源:玛雅彩票登录2024-07-16 17:48

  

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?******

  相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷,今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

  你或身边人正在用的某些药物,很有可能就来自他们的贡献。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。

  一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖

  2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。

  今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。

  1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。

  虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。

  虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。

  有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。

  任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。

  不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。

  为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。

  点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

  点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。

  夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。

  大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。

  大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。

  大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。

  一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

   夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?

  大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。

  在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。

  其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。

  诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。

  他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

  「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:

  反应必须是模块化,应用范围广泛

  具有非常高的产量

  仅生成无害的副产品

  反应有很强的立体选择性

  反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)

  原料和试剂易于获得

  不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除

  可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定

  反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)

  符合原子经济

  夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。

  他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。

  二、梅尔达尔:筛选可用药物

  夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

  他就是莫滕·梅尔达尔。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。

  为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。

  他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。

  在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。

  三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。

  2002年,梅尔达尔发表了相关论文。

  夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内

  不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

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  虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。

  诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。

  她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

  这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

  卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。

  20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

  然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。

  当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

  后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

  由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。

  经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

  巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。

  虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

  就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

  她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。

  大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。

  在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。

  目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

  不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。

「  点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)

  参考

  https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

  Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

  Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

  Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

  https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

  https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

  Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

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货架空置、购物卡消费受限,家乐福出了啥问题?******

  【商业风云录】货架空置、购物卡消费受限,家乐福出了啥问题?

  中新网1月10日电(中新财经记者 谢艺观)“去超市购物,发现很多商品都不能使用购物卡结算了。”近日,多地居民反映,家乐福购物卡消费受限,部分货架出现空置现象。家乐福方面9日回应中新财经记者,公司正通过积极协调,多举措优化商品供应链效率,给消费者更丰富的商品选择。

  作为曾经的零售界“黄埔军校”,家乐福最近怎么了?

  部分门店购物卡使用受限 有消费者存数千元

  “怕过两天(超市)就关门了,赶紧过来使用购物卡。”

  9日,一位消费者在北京海淀区的某家乐福超市见到记者时说,因为着急要花掉购物卡余额,他要尽量选择可使用购物卡结账的商品,一圈逛下来,购物车里才积累了一百多元的商品。

图为某酸奶饮品因可使用购物卡结账所剩无几。 中新财经记者 谢艺观 摄

  和这位消费者一样,当天,不少顾客都在超市货架中穿梭,寻找能使用购物卡的商品,一旦发现,就把商品放进购物车里……

  记者注意到,虽然该超市只有少数货架出现空置或货量紧张的情况,但很多商品都贴上了写有“购物卡系统升级中,暂不支持购物卡结算,其他结算方式正常购买”的标签,这让不少消费者苦恼。

  “我这(购物)卡里还有6000多块钱,该咋花出去?”一位消费者无奈感慨。

在该家乐福超市里,很多商品都贴上了不支持购物卡结算的标签。 中新财经记者 谢艺观 摄

  而当记者询问该超市工作人员时,得到的回复是“从5日开始就已经出现这种情况,北京其他家乐福超市也是这样,不知道什么时候能够恢复。

  如果不能把卡内余额花完,能不能把购物卡退了?

  记者就此咨询家乐福购物卡服务人员,对方表示,“现在不能退卡,如果超市关门估计可以退。”

图为家乐福超市结账区,不少人在排队。中新财经记者 谢艺观 摄

  不只是北京,据媒体报道,近日,沈阳、昆明、无锡等地家乐福门店也出现购物卡消费受限现象,比如规定订单满100元可用购物卡结算15元。有些地区门店货品也空了很多,商品还出现涨价情况。面对这些现象,多地相关部门也开始介入调查或约谈家乐福相关负责人。

  家乐福回应

  对于部分门店货架空置,家乐福方面9日回应中新财经记者,公司正通过积极协调,多举措优化商品供应链效率,给消费者更丰富的商品选择。

  对于“关门”传言,家乐福方面也回应称,公司会持续深耕中国市场。请广大消费者不信谣、不传谣,理性消费。

  另外,北京家乐福相关负责人也向媒体表示,不会退出北京市场。此前,昆明、沈阳、无锡等地家乐福均表态称,不会退出当地市场。

在家乐福超市,有顾客在寻找能使用购物卡的商品。 中新财经记者 谢艺观 摄

  家乐福的回应虽给人们服下一颗“定心丸”,但近年来家乐福门店数量减少,却是不争的事实。

  2019年,苏宁以48亿元收购了家乐福中国80%股份。苏宁易购财报显示,2022年前三季度,家乐福无新开门店,门店数量从2021年底的205家减少到9月末的151家,闭店数量达到54家。2021年,家乐福也仅新开3家门店,却关闭了26家门店。

  苏宁易购在2022年三季报中也提到,当前公司仍处于净利润亏损状态,其中非常重要的影响因素是家乐福业务受到多重因素影响,带来规模下降较快,较高的固定租金成本难以分摊。公司在三季度已全面开展家乐福业务调整,包括关闭部分区域门店,聚焦优势城市经营,提升规模效益。

  业务不佳、频繁关店的同时,外界亦怀疑家乐福供应链出现问题。

  据北京商报报道,2022年以来,家乐福被供应商追收货款的事件频繁被曝光。此前,西南地区供应商透露,2022年下半年起,家乐福超市频繁拖欠货款。据悉,在这位供应商暂时中止与家乐福合作时,家乐福欠该供应商的未结货款金额约240多万元。

  曾经的零售界“黄埔军校”为何遭遇窘境?

  如今身陷窘境的家乐福,当年可谓无限风光。

  2006年,家乐福中国门店数就已突破100家,成外资零售超市中门店数量最多的一家。其以“合资”形式将“大卖场”业态引入中国,实现农超对接等模式,也让家乐福成为行业的标杆,还曾被誉为零售界的“黄埔军校”。

  但在激烈的商业竞争中,家乐福渐渐失去强势地位。2009年,家乐福在国内市场的销售额被大润发超过;2010年,家乐福在华门店数被沃尔玛反超。2012年至2017年,家乐福中国大陆地区的销售额从55.83亿欧元下降至46.19亿欧元,降幅17.27%。

  2018年,家乐福中国账面净资产为负。对此家乐福中国解释为,近年来线下零售业态受到互联网的冲击,虽然积极应对,但仍带来了阶段性的经营亏损。

资料图:市民在武汉市汉阳区家乐福超市购物。王方 摄

  若放眼整个行业,家乐福的境遇并非个例。近年来,麦德龙中国、乐购等主打大卖场的连锁超市接连“卖身”。与此同时,各地大卖场也屡屡传出关店消息。

  “受社区团购冲击,超市业态到了生死存亡的至暗时刻。”步步高董事长王填2021年4月份在某行业会议上的一番话,让人担忧起超市的未来。

  在零售专家胡春才看来,随着国民人均收入和生活水平的提高,消费需求出现新的变化,线下超市也需要变革,从原来的“卖商品”到现在的“卖生活”,给中国人提供新的生活解决方案。

  据苏宁易购透露,在对家乐福进行业务调整时,会加大家乐福门店的电器3C业务融入,借助大卖场人流优势,提升盈利较强家电业务收入,分摊固定成本;此外,家乐福自身也加快商品结构调整,本地电商与社群电商运营,加快适应市场变化,实现规模环比改善。

  现在家乐福这个老牌零售巨头正努力做出改变。面对“购物卡使用受限”风波,家乐福的消费者们也希望,超市能尽快恢复正常。(完)

                                                                        •   (文图:赵筱尘 巫邓炎)

                                                                          [责编:天天中]
                                                                          阅读剩余全文(

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